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Nature Genetics volume 55, pages 973–983 (2023)Citer cet article

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Des mécanismes distincts spécifiques aux tissus interviennent dans l'action de l'insuline à jeun et dans les états postprandiaux. Les études génétiques antérieures se sont largement concentrées sur la résistance à l'insuline à jeun, où l'action hépatique de l'insuline domine. Ici, nous avons étudié les variants génétiques influençant les niveaux d'insuline mesurés 2 h après une provocation au glucose chez plus de 55 000 participants de trois groupes d'ascendance. Nous avons identifié dix nouveaux loci (P < 5 × 10−8) non associés auparavant à la résistance à l'insuline post-provocation, dont huit ont montré qu'ils partageaient leur architecture génétique avec le diabète de type 2 dans les analyses de colocalisation. Nous avons étudié les gènes candidats dans un sous-ensemble de loci associés dans des cellules en culture et identifié neuf gènes candidats nouvellement impliqués dans l'expression ou le trafic de GLUT4, le transporteur clé du glucose dans l'absorption postprandiale du glucose dans les muscles et les graisses. En nous concentrant sur la résistance à l'insuline postprandiale, nous avons mis en évidence les mécanismes d'action au niveau des loci du diabète de type 2 qui ne sont pas correctement capturés par les études sur les traits glycémiques à jeun.

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Des statistiques sommaires de GWAS seront mises à disposition sur les enquêteurs MAGIC.

Site Web (https://magicinvestigators.org/downloads/) et catalogue GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home) : GCST90267567, GCST90267568, GCST90267569, GCST90267570, GCST90267571, GCST90267572, GCST9026757 3, GCST90267574, GCST90267575, GCST90267576, GCST90267577 et GCST90267578.

Les données de la cohorte Fenland peuvent être demandées par des chercheurs de bonne foi à des fins scientifiques spécifiques via le site Web de l'étude (https://www.mrc-epid.cam.ac.uk/research/studies/fenland/information-for-researchers/) . Les données seront soit partagées par le biais d'un accord institutionnel de partage de données, soit des dispositions seront prises pour que les analyses soient effectuées à distance sans qu'il soit nécessaire de transférer les données.

Toutes les données utilisées dans les analyses d'association des scores de risque génétique sont disponibles auprès de la UK Biobank sur demande (https://www.ukbiobank.ac.uk). Toutes les analyses de la UK Biobank dans ce manuscrit ont été effectuées sous l'application 44448. De plus amples détails sur l'étude RISC et la disponibilité des données peuvent être trouvés ici : http://www.egir.org/egirrisc/. Le projet d'expression génotype-tissu (GTEx) a été soutenu par le Fonds commun du bureau du directeur des instituts nationaux de la santé et par le NCI, le NHGRI, le NHLBI, le NIDA, le NIMH et le NINDS. Les données utilisées pour les analyses décrites dans ce manuscrit peuvent être obtenues à partir du portail GTEx (https://www.gtexportal.org/home/) et du numéro d'accession dbGaP phs000424.v8.p2. Les annotations réglementaires du génome d'ENCODE (https://www.encodeproject.org/) et du Roadmap Epigenomics Consortium (https://egg2.wustl.edu/roadmap/web_portal/) ont été explorées via UCSC Genome Browser (http://genome. ucsc.edu). Les données de séquençage d'ARN 3T3-L1 différenciées publiées utilisées dans cette étude sont disponibles auprès de l'accession GEO GSE129957 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Les données sources sont fournies avec ce document.

Aucun code ou algorithme personnalisé non signalé auparavant n'a été utilisé pour générer des résultats. Les logiciels et progiciels suivants ont été utilisés pour l'analyse des données : METAL v.2011-03-25 (http://csg.sph.umich.edu/abecasis/Metal/download/), random-metal v.2017-07-24 (https://github.com/explodecomputer/random-metal), régression du score de déséquilibre de liaison v.1.0.1 (https://github.com/bulik/ldsc), R v.3.6.0 et v.4.0. 3 (https://www.r-project.org/). R packages coloc v.5.1.0 (https://cran.r-project.org/web/packages/coloc/).

Hypercoloc v.1.0 (https://github.com/jrs95/hyprcoloc).

GCTA 1.26.0 (https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta/#Overview). EasyQC v.17.8 (https://www.uni-regensburg.de/medizin/epidemiologie-praeventivmedizin/genetische-epidemiologie/software/index.html). Le code et les scripts associés utilisés dans ce manuscrit sont disponibles sur GitHub : https://github.com/MRC-Epid/GWAS_postchallenge_insulin (https://zenodo.org/record/7805583#.ZC7C_exBxhE).

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Nous sommes reconnaissants aux chercheurs, aux membres du personnel et aux participants à l'étude pour leur contribution à toutes les études participantes. Une liste complète des remerciements individuels et d'étude apparaît dans la note supplémentaire. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Ces auteurs ont conjointement supervisé ce travail : Karen L. Mohlke, Eleanor Wheeler, Stephen O'Rahilly, Daniel J. Fazakerley, Claudia Langenberg.

MRC Epidemiology Unit Institute of Metabolic Science, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge, Royaume-Uni

Alice Williamson, Jian'an Luan, Nicholas J. Wareham, Eleanor Wheeler et Claudia Langenberg

Laboratoires de recherche métabolique Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, Département de biochimie clinique, Université de Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni

Alice Williamson, Dougall M. Norris, Stephen O'Rahilly et Daniel J. Fazakerley

Département de biostatistique, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Xianyong Yin, Anne U. Jackson et Michael Boehnke

Centre de génétique statistique, Université du Michigan

Xianyong Yin, Anne U. Jackson et Michael Boehnke

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Xianyong Yin

Département de génétique, Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, Caroline du Nord, États-Unis

K. Alaine Broadaway, Anne H. Moxley, Swarooparani Vadlamudi, Emma P. Wilson et Karen L. Mohlke

Institut finlandais de médecine moléculaire (FIMM), Université d'Helsinki, Helsinki, Finlande

Vasudha Ahuja, Om P. Dwivedi, Liisa Hakaste, Rashmi B. Prasad, Leif Groop et Tiinamaija Tuomi

Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Faculté des sciences de la santé et de la médecine, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark

Mette K. Andersen, Anna Jonsson, Carsten F. Rundsten, Sara E. Stinson, Sufyan Suleman, Torben Hansen et Niels Grarup

Département de pédiatrie, Résultats génomiques, The Institute for Translational Genomics and Population Sciences, The Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, Californie, États-Unis

Zorayr Arzumanyan, Xiuqing Guo, Jingyi Tan et Kent D. Taylor

Centre de recherche sur la santé de précision Institut national de recherche sur le génome humain, Instituts nationaux de la santé, Bethesda, MD, États-Unis

Lori L. Bonnycastle, Michael R. Erdos, Narisu Narisu et Francis S. Collins

Département de médecine interne III, médecine métabolique et vasculaire, Faculté de médecine Carl Gustav Carus, Dresde, Allemagne

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider et Nikolaos Perakakis

Helmholtz Zentrum München Paul Langerhans Institute Dresden (PLID), Hôpital universitaire et Faculté de médecine TU Dresden, Dresden, Allemagne

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider, Sandra Herrmann, Nikolaos Perakakis, Romy Walther & Peter EH Schwarz

Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD eV), Neuherberg, Allemagne

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider, Christian Gieger, Nikolaos Perakakis, Annette Peters, Harald Grallert & Peter EH Schwarz

Département de médecine, Division d'endocrinologie et de diabète, Keck School of Medicine USC, Los Angeles, Californie, États-Unis

Thomas A. Buchanan

Institut universitaire de génomique médicale et de protéomique, Université nationale de Taiwan, Taipei City, Taiwan

Yi-Cheng Chang

Médecine interne, Hôpital universitaire national de Taiwan, Taipei City, Taiwan

Yi-Cheng Chang

Institut des sciences biomédicales, Academia Sinica, Taipei City, Taiwan

Yi-Cheng Chang

Département de médecine interne, Division d'endocrinologie et métabolisme, Hôpital universitaire national de Taiwan, Taipei City, Taiwan

Lee-Ming Chuang

Institut des sciences de la santé des populations, Instituts nationaux de recherche en santé, Toufen, Taïwan

Ren Hua Chung

Département de gynécologie et d'obstétrique, Hôpital Nordsjaellands, Hillerød, Danemark

Tine D.Clausen

Département de médecine clinique, Faculté des sciences de la santé et de la médecine, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark

Tine D. Clausen, Peter Damm, Allan Linneberg et Elisabeth Mathiesen

Centre pour femmes enceintes atteintes de diabète, Rigshospitalet, Copenhague, Danemark

Peter Damm et Elisabeth Mathiesen

Département d'obstétrique, Rigshospitalet, Copenhague, Danemark

Barrage Pierre

Ve Département de médecine, Faculté de médecine de Mannheim, Université de Heidelberg, Mannheim, Allemagne

Graciela E. Delgado et Winfried March

Institut de santé publique et de nutrition clinique, Université de Finlande orientale, Kuopio, Finlande

Vanessa D. de Mello, Marcus E. Kleber, Angela P. Moissl & Vanessa D. de Mello

Département de biostatistique, École de santé publique de l'Université de Boston, Boston, MA, États-Unis

José Dupuis, Ching-Ti Liu & Peitao Wu

Département d'épidémiologie, de biostatistique et de santé au travail, Université McGill, Montréal, Québec, Canada

Josée Dupuis

Institut de médecine clinique, Université de Finlande orientale, Kuopio, Finlande

Lilian Fernandes Silva et Markku Laakso

École de médecine de l'Université d'Exeter Université d'Exeter, Exeter, Royaume-Uni

Timothy M. Frayling

Institut d'épidémiologie II, Helmholtz Zentrum München-Centre de recherche allemand pour la santé environnementale, Neuherberg, Allemagne

Christian Gieger, Annette Peters & Harald Grallert

Département de médecine, Division d'endocrinologie, diabète et métabolisme Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Californie, États-Unis

Mark O. Goodarzi

Département des sciences médicales, épidémiologie clinique, Université d'Uppsala, Uppsala, Suède

Stefan Gustafsson, Lars Lind et Johan Sundström

Département des sciences médicales, épidémiologie moléculaire, Université d'Uppsala, Uppsala, Suède

Ulf Hammar et Tove Fall

Sciences cliniques Malmö, génomique, diabète et endocrinologie, Université de Lund, Malmö, Suède

Gad Hatem, Dina Mansour Aly, Rashmi B. Prasad & Emma Ahlqvist

Département de médecine interne III, Prévention et soins du diabète, Faculté de médecine Carl Gustav Carus, Dresde, Allemagne

Sandra Herrmann et Peter EH Schwarz

Steno Diabetes Center Odense, Hôpital universitaire d'Odense, Odense, Danemark

Kurt Hojlund

Faculté de médecine Institut d'informatique médicale, de statistique et d'épidémiologie, Leipzig, Allemagne

Katrin Horn, Markus Scholz & Markus Loeffler

LIFE Centre de recherche sur les maladies des civilisations de Leipzig, Faculté de médecine, Leipzig, Allemagne

Katrin Horn, Markus Scholz & Markus Loeffler

Médecine interne, endocrinologie, diabète et métabolisme, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH, États-Unis

Willa A. Hsueh

Institut de médecine préventive, Centre médical de la Défense nationale, New Taipei City, Taiwan

Yi-Jen Hung

Département de médecine Section d'endocrinologie et métabolisme, Hôpital général des vétérans de Taipei, Taipei City, Taiwan

Chii-Min Hwu

Centre de recherche clinique et de prévention, Hôpital universitaire de Copenhague - Bispebjerg et Frederiksberg, Copenhague, Danemark

Line L.Kårhus & Allan Linneberg

SYNLAB MVZ Humangenetik Mannheim, Mannheim, Allemagne

Marcus E. Kléber

Département médical III-endocrinologie, néphrologie, rhumatologie, centre médical de l'université de Leipzig, Leipzig, Allemagne

Peter Kovacs, Michael Stumvoll et Anke Tönjes

Institut de biomédecine, École de médecine, Université de Finlande orientale, Kuopio, Finlande

Timothée A. Non

Département de physiologie clinique et de médecine nucléaire, Hôpital universitaire de Kuopio, Kuopio, Finlande

Timothée A. Non

Foundation for Research in Health Exercise and Nutrition, Kuopio Research Institute of Exercise Medicine, Kuopio, Finlande

Timo A. Lakka, Kai Savonen, Pirjo Komulainen & Rainer Rauramaa

Département de pédiatrie, Résultats génomiques, The Institute for Translational Genomics and Population Sciences, The Lundquist Institute at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, Californie, États-Unis

Marie Lauzon & Yii-Der Ida Chen

Département de médecine interne Division d'endocrinologie et métabolisme, Taichung Veterans General Hospital, Taichung City, Taiwan

Je-Le Lee

École de médecine, Université nationale Yang Ming Chiao Tung, Taipei, Taïwan

Je-Le Lee

École de médecine, Université médicale Chung Shan, ville de Taichung, Taïwan

Je-Le Lee

Big Data Institute Li Ka Shing Centre for Health Information and Discovery, Université d'Oxford, Oxford, Royaume-Uni

Cecilia M. Lindgren

Nuffield Department of Population Health, Université d'Oxford, Oxford, Royaume-Uni

Cecilia M. Lindgren

Wellcome Trust Centre Human Genetics, Université d'Oxford, Oxford, Royaume-Uni

Cecilia M. Lindgren

Broad Institute, Cambridge, MA, États-Unis

Cecilia M. Lindgren

Institut finlandais pour la santé et le bien-être, Helsinki, Finlande

Jaana Lindstrom

Département d'endocrinologie Rigshospitalet, Copenhague, Danemark

Elisabeth Mathiesen

Institut des sciences de la nutrition, Université Friedrich-Schiller, Iéna, Allemagne

Angela P. Moissl

Pôle de compétences pour la nutrition et la santé cardiovasculaire (nutriCARD) Halle-Jena, Jena, Allemagne

Angela P. Moissl

Centre de génétique et de génomique contre l'arthrite Centre de recherche musculosquelettique, Université de Manchester, Manchester, Royaume-Uni

Andrew P. Morris

Département de médecine interne III, Centre universitaire de médecine vasculaire, Faculté de médecine Carl Gustav Carus, Dresde, Allemagne

Roman N. Rodionov

Collège de médecine et de santé publique, Flinders University et Flinders Medical Centre, Adélaïde, Australie

Roman N. Rodionov

Pédiatrie, résultats génomiques, The Institute for Translational Genomics and Population Sciences, The Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA

Catherine Roll

Département d'épidémiologie, de génétique humaine et des sciences de l'environnement, Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas, Houston, TX, États-Unis

Chloé Sarnowski

Unité de recherche en épidémiologie moléculaire, Helmholtz Zentrum München-Centre de recherche allemand pour la santé environnementale, Neuherberg, Allemagne

Sapna Sharma & Harald Grallert

Chimie alimentaire et sciences moléculaires et sensorielles, Université technique de Munich, Freising-Weihenstephan, München, Allemagne

Sapna Sharma

Département de santé publique et de nutrition clinique, Université de Finlande orientale, Kuopio, Finlande

Matti Uusitupa

Recherche clinique, Steno Diabetes Center Copenhagen, Herlev, Danemark

Dorte Vistisen

Département de santé publique, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark

Dorte Vistisen

Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus, Danemark

Daniel R. Witte

Département de santé publique, Université d'Aarhus, Aarhus, Danemark

Daniel R. Witte

Département de médecine interne III, Pathobiochimie, Faculté de médecine Carl Gustav Carus, Dresde, Allemagne

Romy Walther

Recherche et évaluation, Division de la biostatistique, Kaiser Permanente Southern California, Pasadena, CA, États-Unis

Anny H. Xiang

Département de santé publique et des sciences des soins, Gériatrie, Université d'Uppsala, Uppsala, Suède

Björn Zethelius

Institut de recherche sur le diabète et l'obésité, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Californie, États-Unis

Richard N. Bergman

Unité du diabète et Centre de médecine génomique, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, États-Unis

José C. Florez

Programmes en métabolisme et génétique médicale et des populations, The Broad Institute, Cambridge, MA, États-Unis

José C. Florez

Département de médecine, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

José C. Florez

Département de médecine interne IV, Hôpital universitaire de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Andreas Fritsche, James B.Meigs et Robert Wagner

Sciences cliniques Malmö, génomique, diabète et endocrinologie, Université de Lund, Lund, Suède

Leif Groop et James B.Meigs

Département de la santé publique et du bien-être, Institut finlandais de la santé et du bien-être, Helsinki, Finlande

Heikki A. Koistinen

Département de médecine, Université d'Helsinki et hôpital universitaire d'Helsinki, Helsinki, Finlande

Heikki A. Koistinen

Institut de la Fondation Minerva pour la recherche médicale, Helsinki, Finlande

Heikki A. Koistinen

Académie Synlab, SYNLAB Holding Deutschland GmbH, Mannheim, Allemagne

March Winfried

Département de médecine Division de médecine interne générale, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, États-Unis

James B.Meigs

Département de pédiatrie, médecine génétique et génomique, Université de Californie, Irvine, Californie, États-Unis

Leslie J. Raffel

The Institute for Translational Genomics and Population Sciences, Department of Pediatrics, The Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, Californie, États-Unis

Jérôme I. Rotter

Centre de recherche Folkhälsan, Helsinki, Finlande

Tiinamaija Tuomi

Département de santé publique, Université d'Helsinki, Helsinki, Finlande

Jaakko Tuomilehto

Unité de santé de la population, Institut finlandais pour la santé et le bien-être, Helsinki, Finlande

Jaakko Tuomilehto

Groupe de recherche sur le diabète, Université King Abdulaziz, Djeddah, Arabie saoudite

Jaakko Tuomilehto

Centre d'excellence d'Exeter pour la recherche sur le diabète (EXCEED), Génétique des traits complexes, Faculté de médecine de l'Université d'Exeter, Université d'Exeter, Exeter, Royaume-Uni

Inês Barroso

Faculté des sciences médicales, Université de Newcastle, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni

Marc Walker

Médecine computationnelle, Berlin Institute of Health at Charité–Universitätsmedizin, Berlin, Allemagne

Claudia Langenberg

Precision Healthcare University Research Institute, Queen Mary University of London, Londres, Royaume-Uni

Claudia Langenberg

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AW, XY, KAB, EPW, NG, MB, NJW, KLM, EW, S.O'R et CL ont contribué au groupe d'analyse central. AW, XY, KAB, AUJ, MW, NJW, KLM, EW, S.O'R et CL ont contribué à l'analyse et à l'interprétation de suivi. AHM, SV et KLM ont contribué au suivi in vitro de SLC2A4. AW, DMN et DJF ont contribué à l'écran d'inactivation des siARN. AW, XY, KAB, AUJ, VA, MKA, ZA, LLB, SRB, MPB, TAB, YC.C., LM.C., RH.C., TDC, PD, GED, VDdM., JD, OPD, MRE, LF, TMF, CG, MOG, XG, SG, LH, UH, GH, SH, KH, K.Horn, WAH, YJ.H., CM.H., AJ, LLK, MEK, PK, TAL, ML, IT.L., CL, JL, AL, CT.L., J'an.L., DM, EM, AP Moissl, AP Morris, NN, NP, A. Peters, RBP, RNR, KR, CR , CS, KS, M. Scholz, S. Sharma, SES, S. Suleman, J. Tan, KT, MU, DV, PW, DRW, RW, AHX, BZ, EA, M. Laakso, LL, JBM, RR , JS, MW, NG et NJW ont contribué au niveau de l'étude GWAS - analyse, phénotypage et génotypage. EA, RNB, YC, FSC, TF, JCF, AF, HG, LG, TH, HAK, PK, M. Laakso, LL, M. Loeffler, WM, JBM, LJR, RR, JIR, PEHS, M. Stumvoll, JS, AT, TT, J. Tuomilehto, RW, MW, NG, MB, NJW, KLM et CL ont contribué à la supervision/IP au niveau de l'étude. AW, DMN, AHM, IB, KLM, EW, S.O'R, DJF et CL ont contribué au groupe de rédaction. Tous les auteurs ont lu, édité et approuvé la version finale du manuscrit.

Correspondance à Karen L. Mohlke, Eleanor Wheeler, Stephen O'Rahilly, Daniel J. Fazakerley ou Claudia Langenberg.

IB et son conjoint déclarent détenir des actions dans GlaxoSmithKline, Incyte Ltd. et Inivata Ltd. JCF a reçu des honoraires de consultant de Goldfinch Bio et AstraZeneca ; des honoraires de conférencier de Novo Nordisk, AstraZeneca et Merck pour des conférences de recherche sur lesquelles il avait un contrôle total sur le contenu. MEK est employé par SYNLAB Holding Deutschland GmbH. CL reçoit des subventions de Bayer Ag & Novo Nordisk et son mari travaille pour Vertex. WM fait état de subventions et d'honoraires personnels de Siemens Diagnostics, Aegerion Pharmaceuticals, AMGEN, AstraZeneca, Danone Research, Sanofi, Pfizer, BASF et Numares ; honoraires personnels de Hoffmann LaRoche, MSD, Synageva ; subventions d'Abbott Diagnostics, en dehors du travail soumis. WM est employé par Synlab Holding Deutschland GmbH. JBM est associé académique pour Quest Diagnostics. S.O'R. a entrepris des travaux de conseil rémunérés pour Pfizer, AstraZeneca, GSK et ERX Pharmaceuticals. NP rapporte des honoraires de consultant de Bayer Vital GmbH et des honoraires de conférencier de Novo Nordisk. JS est actionnaire d'Anagram kommunikation AB et de Symptoms Europe AB, en dehors de la présente étude. DV a reçu des subventions de recherche de Bayer A/S, Sanofi, Novo Nordisk A/S et Boehringer Ingelheim et détient des actions dans Novo Nordisk A/SEW est maintenant un employé d'AstraZeneca. BZ est employé à l'Agence suédoise des produits médicaux, SE-751 03 Uppsala, Suède. Les opinions exprimées dans cet article sont les opinions personnelles des auteurs et pas nécessairement celles de l'agence gouvernementale suédoise. Tous les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Genetics remercie Constantin Polychronakos, Miriam Udler et John Todd pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Créé avec BioRender.com.

Corrélation de rang de Spearman par paires. Les nuances rouges indiquent une corrélation positive, le bleu partagé indique une corrélation négative entre les paires de traits. X indique aucune corrélation significative (P > 0,05).

Corrélation de rang de Spearman par paires. Les nuances rouges indiquent une corrélation positive, le bleu partagé indique une corrélation négative entre les paires de traits, la légende au bas de la carte thermique indique l'échelle de couleurs par rapport à la valeur rho. X indique aucune corrélation significative (P > 0,05). Les abréviations indiquent : IFC_OGTT - IFC calculé à l'aide de mesures OGTT, ISI_OGTT - ISI Stumvoll modifié calculé à l'aide de mesures OGTT. M_I – Indice M/I de sensibilité à l'insuline mesuré par clamp. InsC0c – insuline mesurée à 0 min pendant le clampage. InsO0c—insuline mesurée à 0 min pendant l'OGTT. InsC120c—insuline mesurée à 120 min pendant le clampage. InsO120c—insuline mesurée à 120 min pendant l'OGTT. InsC_20c—insuline mesurée 20 min avant clamp. EGP_B—production basale de glucose, EGP_SS—production de glucose pendant le clamp, GCR_B—clairance basale du glucose, ml/min/kg de masse corporelle maigre, GCR_SS—clairance du glucose à l'état d'équilibre, ml min−1 kg−1 masse maigre, icl_clamp—insuline périphérique clairance (1 min−1 m−2), icl_OGTT—clairance «pré-hépatique» endogène pendant l'OGTT, hie_0—extraction hépatique de l'insuline pendant le clamp, OGIS—indice de sensibilité orale à l'insuline glucose (ml min−1 m−2). ISR5dr—sécrétion d'insuline 5 mM de glucose, réponse à la dose des cellules bêta (pmol min-1 m-2). Sécrétion basale d'insuline ISR0 (pmol min-1m-2). ISRtot—sécrétion totale d'insuline (nmol m−2).

Flux de travail d'analyse pour la méta-analyse des résultats GWAS au niveau de l'étude pour le changement de pli d'insuline et l'ISI de Stumvoll modifié. Créé avec BioRender.com.

Les analyses conditionnelles identifient un deuxième signal indépendant à PPP1R3B pour le changement de facteur d'insuline ajusté pour l'IMC. Le graphique d'association régionale montre le signal primaire en rouge et le signal secondaire en bleu pour les statistiques récapitulatives marginales pour le changement de pli d'insuline ajusté pour l'IMC. L'ombre du point indique un déséquilibre de liaison par paires (R2) avec la variante de tête indiquée.

Les étiquettes sur le côté droit indiquent l'ascendance de l'étude et le nom de l'étude. EUR- ascendance européenne, HIS-AMR—ascendance hispanique américaine, EAS—ascendance est-asiatique. Les valeurs du côté gauche sont une estimation bêta et un intervalle de confiance à 95 %. Les barres d'erreur indiquent un intervalle de confiance à 95 %. L'axe des X indique l'estimation bêta des associations avec le changement de facteur d'insuline dans les analyses ajustées de l'IMC.

Les valeurs de p -log10 non ajustées sont indiquées sur l'axe y. Variante de plomb indiquée par un losange violet.

Un EMSA utilisant 6 µg par voie d'extrait nucléaire de cellules LHCN-M2 indifférenciées montre des interactions protéine-ADN pour les sondes centrées autour de chacun des deux allèles de rs117643180. La sonde contenant rs117643180-A montre une liaison protéique spécifique d'allèle (flèche A, ligne 6), par rapport à la sonde contenant rs117643180-C (ligne 2). Une sonde non marquée en excès de 25 fois contenant l'allèle A a éliminé plus efficacement les bandes spécifiques de A (piste 7) qu'une sonde non marquée en excès de 25 fois contenant l'allèle C (piste 8). La flèche B montre une sonde libre biotinylée (200 fmol par ligne). L'image non recadrée est disponible dans les données source.

Données source

Tache représentative de N = 2. Le marqueur indique que la taille de la protéine en kDa est indiquée sur le côté droit de la tache. siGenome et OT + représentent des pools d'ARNsi avec leurs cibles correspondantes indiquées ci-dessous (voir Méthodes) et NT désigne un contrôle non ciblant. Les anticorps sont décrits sur le côté gauche de la tache avec la tubuline et la B-actine utilisées comme contrôles de chargement. Des transferts non recadrés sont fournis dans les données sources.

Données source

Note supplémentaire - Étude et remerciements individuels, méthodes supplémentaires, résultats supplémentaires et discussion et figures supplémentaires. 1–25.

Tableaux supplémentaires 1–33.

Blot ESMA non traité correspondant aux données étendues figure 8. Western blots non traités correspondant aux données étendues figure 9

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Réimpressions et autorisations

Williamson, A., Norris, DM, Yin, X. et al. Une étude d'association à l'échelle du génome et une caractérisation fonctionnelle identifient des gènes candidats pour l'absorption de glucose stimulée par l'insuline. Nat Genet 55, 973–983 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01408-9

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Reçu : 04 août 2022

Accepté : 26 avril 2023

Publié: 08 juin 2023

Date d'émission : juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41588-023-01408-9

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